高胰岛素血症是肥胖患者最常见的代谢异常表现之一，主要是指与血糖水平不相称的胰岛素水平升高，超过正常生理水平的现象，其已被证实是2型糖尿病、冠心病等代谢性疾病的重要风险因子【1】。传统观念认为，高胰岛素血症是肥胖人群针对胰岛素抵抗，胰岛β细胞代偿性分泌增加的结果，而事实上胰岛素清除的降低也是高胰岛素血症的关键因素之一。近年来多项临床研究表明，胰岛素清除率的下降与肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝等存在密切联系【2,3】。然而，胰岛素清除与胰岛素分泌在肥胖相关高胰岛素血症发生中的作用和变化关系目前仍然存在争议，主流观念中胰岛素分泌的代偿性增加仍然是高胰岛素血症的核心。
胆汁酸由肝脏合成分泌，通过胆道进入肠道参与营养物质代谢吸收，并进一步在肠道菌群的作用下，生成大量的次级胆汁酸，这些次级代谢物可通过肠肝循环经门静脉直接汇入肝脏，可作为重要的代谢信号分子参与糖脂代谢调节，已被广泛报道与肥胖、糖尿病等代谢性疾病风险存在密切关系【4】，但其与胰岛素清除是否有关尚不清楚。
2022年2月，南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）内分泌科周红文教授团队在Diabetes Care杂志上发表题为 Impaired Insulin Clearance as the Initial Regulator of Obesity Associated Hyperinsulinemia: Novel Insight Into the Underlying Mechanism Based on Serum Bile Acid Profiles的研究文章，利用两个不同的肥胖人群队列分析发现，在不同糖耐量的肥胖人群中，内源性与外源性胰岛素清除率均显著降低，且可能先于胰岛素分泌增加而发生，引发肥胖相关高胰岛素血症的发生发展；此外，血清胆汁酸可能在胰岛素清除的调控中发挥重要作用。（麦特绘谱提供胆汁酸靶向定量检测服务）
本项研究包含了两个不同的肥胖人群队列。其中，队列1包含健康志愿者37名，肥胖患者423名，经口服葡萄糖耐量试验评估了胰岛素分泌、内源性胰岛素清除和胰岛素敏感性；队列2包含81例受试者，通过静脉葡萄糖耐量试验及胰岛素敏感性评估的金标准——高胰岛素正糖钳夹试验，评估胰岛素分泌能力、外源性胰岛素清除和胰岛素敏感性。分析发现肥胖患者具有明显的高胰岛素血症，其胰岛素清除率和敏感性均显著下降，胰岛素分泌在肥胖非糖尿病患者中显著增加。进一步将队列1中的肥胖非糖尿病患者按照胰岛素抵抗程度从低到高分为10组（Group 1-10），与健康志愿者（Group 0）组比较，肥胖患者表现出明显的高胰岛素血症，胰岛素清除率在Group 1已发生显著降低，而胰岛素分泌直到Group 4才出现明显增加（图1C）。队列2也同样验证了该现象。这提示肥胖人群中胰岛素清除的下降可能早于胰岛素分泌的增加，从而促进了高胰岛素血症的发生。
图1. 肥胖人群胰岛素清除和分泌的变化特征
此外，本研究对队列2中所有受试者进行了血清胆汁酸谱的检测，通过相关性分析发现多种血清结合型胆汁酸与高胰岛素正糖钳夹试验期间外源性胰岛素清除率（ICRClamp）显著负相关，非结合型胆汁酸与结合性胆汁酸之比（UnconBA/ConBA）与ICRClamp显著正相关（图2A）。进一步在矫正性别、年龄、BMI、血脂、肝酶和糖代谢相关指标（图2B）后进行多元线性回归分析，以及胆汁酸三分位分析后，发现仅甘氨脱氧胆酸（GDCA）和牛磺脱氧胆酸（TDCA）仍与ICRClamp显著负相关(图2C，2D)。
图2. 血清胆汁酸谱与胰岛素清除率的多元回归分析和三分位分析
综上，该项工作通过对两个不同肥胖人群队列的胰岛素清除和分泌的特点进行探究，发现肥胖患者胰岛素清除率显著下降，且可能发生于胰岛素分泌增加之前，推测胰岛素清除可能是肥胖相关高胰岛素血症发生的始动因素；此外，还发现血清结合型胆汁酸的变化，尤其是GDCA和TDCA与胰岛素清除率呈显著负相关，提示其可能在胰岛素清除的调控中发挥重要作用，为肥胖相关高胰岛素血症的病理机制探究和诊疗提供了新线索。
该论文由南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）内分泌科付真真主治医师、吴沁怡博士研究生、江苏省人民医院健康管理中心郭雯主治医师、内分泌科顾经宇及郑旭琴副主任医师为该文章共同第一作者；南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）内分泌科周红文教授、杨涛教授为该文章的共同通讯作者。此外，南京医科大学生物统计学副主任柏建岭副教授、北京大学未来技术学院刘祥博士后为数据分析提供支持。
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原文阅读
Impaired Insulin Clearance as the Initial Regulator of Obesity-Associated Hyperinsulinemia: Novel Insight Into the Underlying Mechanism Based on Serum Bile Acid Profiles. Diabetes Care. 2022. https://doi.org/10.2337/dc21-1023
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参考文献
【1】Zavaroni I, Bonini L, Gasparini P, Barilli AL, Zuccarelli A, Dall’Aglio E, et al. Hyperinsulinemia in a normal population as a predictor of non-insulin-dependent diabetes mellitus, hypertension, and coronary heart disease: the Barilla factory revisited. Metabolism. 1999 Aug;48(8):989–94.
【2】Tricò D, Galderisi A, Mari A, Polidori D, Galuppo B, Pierpont B, et al. Intrahepatic fat, irrespective of ethnicity, is associated with reduced endogenous insulin clearance and hepatic insulin resistance in obese youths: A cross-sectional and longitudinal study from the Yale Pediatric NAFLD cohort. Diabetes Obes Metab. 2020 Sep;22(9):1628–38.
【3】Galderisi A, Polidori D, Weiss R, Giannini C, Pierpont B, Tricò D, et al. Lower Insulin Clearance Parallels a Reduced Insulin Sensitivity in Obese Youths and Is Associated With a Decline in β-Cell Function Over Time. Diabetes. 2019 Nov;68(11):2074–84.
【4】Chávez-Talavera O, Tailleux A, Lefebvre P, Staels B. Bile Acid Control of Metabolism and Inflammation in Obesity, Type 2 Diabetes, Dyslipidemia, and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2017 May;152(7):1679-1694.e3.
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